Κατὰ τὴ διάρκεια τῆς Τουρκοκρατίας, ἡ Μονὴ εἶχε τὴν μεγάλη τιμή να υποδεχθῇ στοὺς κόλπους της τὸν πρῶτο μετὰ τὴν Ἄλωσι τῆς Κωνσταντινουπόλεως, Πατριάρχη Κωνσταντινουπόλεως, Γεννάδιο Σχολάριο. Ὁ Γεννάδιος, πατριάρχευσε 3 ἕτη, ἀπὸ τὸ 1453 ἔως τὸ 1457, ὁπότε παραιτήθη καὶ ἦλθε στὴ μονή διὰ πρὼτη φοράν. Το 1462 προσεκλήθη διὰ δευτέραν φορὰν εἰς τὸν Πατριαρχικό θρόνο τῆς Κωνσταντινουπόλεως, τὸν ὁποῖον διετήρησε μόνο διὰ ἓνα ἓτος. Το ἓτος 1464 ἀνῆλθε διὰ τρίτη φορὰ στοὸν πατριαρχικὸ θρόνο, ἀλλὰ ἀντικατεστάθη ἀπὸ τὸν Ἰωασὰφ τὸν Α' πρὸ τῆς συμπληρώσεως ἓτους, ὁπότε καὶ ἐπανῆλθε εἰς τὴν ἱερὰ μονὴν ἔως τῆς τελευτῆς του ἐν ἕτει 1472. Ὁ Πατριάρχη Γεννάδιος ἐτελεύτησε ἐν ἓτῃ 1472, καὶ ἐτάφη εἰς τὸ Μεσονυκτικὸ τοῦ Καθολικοῦ ναοῦ τῆς μονῆς πλησίον τῶν τάφων τῶν δύω Ἁγίων κτητόρων της. Τὸν Μάιο τοῦ 1854 ἔγινε ἡ ἀνακομιδὴ τῶν λειψάνων του, τὰ ὁποῖα φυλάσσονται σὲ εἰδικὴ κιβωτὸ εἰς τὴν μονὴν ἔως τῆς σήμερον. Κοντὰ στὸν τάφο του ὑπάρχει μαρμάρινος πλάκα μὲ τιμητικὸ ἐπίγραμμα τοῦ ποιητῆ Ἠλία Τανταλίδη, ἀποσταλὲν ἐκ τοῦ Πατριαρχείου Κωνσταντινουπόλεως, ὃταν ἔγινε ἡ ἀνακομιδὴ τῶν λειψάνων τοῦ σοφοῦ Πατριάρχου. Ἡ συνεισφορὰ τῆς Ἱερᾶς μονῆς εἰς τὴν διάσωση , συντήρηση καὶ ἔκλαμψι τοῦ ἑλληνικοῦ πολιτισμοῦ ὑπῆρξε συμαντικὴ λόγῳ τῆς ἐπὶ 300 ἑτῶν λειτουργίας ἐν τῆ μονῇ σχολῶν πανεπιστημιακοῦ ἐπιπέδου, ἀπὸ τὴν ὁποὶαν ἀπεφοίτησαν ἱατροί, διδάσκαλοι, ἱερεῖς καὶ ἄλλες εἰδικότητες . Ἡ φήμη τῆς μονῆς ὡς πνευματικοῦ κέντρου ἐνισχύεται ἀπὸ τὸ γεγονὸς τῆς λειτουργίας σ' αὐτὴν πλουσίας βιβλιοθήκης. Στὰ μέσα τοῦ 18ου αἰώνα λόγῳ ἐλλείψεως οἰκονομικῶν πόρων οἱ μοναχοὶ ἐγκατέλειψαν τὴν κοινοβιακὴ ζωή, καὶ υἱοθέτησαν τὸ ἰδιόῤῥυθμο μοναστικὸ σύστημα.

Οἱ Βουλγαρικὲς λεηλασίες καὶ ὑπ΄ αὐτῶν καταστροφὴ τῆς Μονῆς: Ἡ μονὴ ἄντεξε τὴν περίοδο τοῦ οθωμανικοῦ ζυγοῦ καὶ ὃπως ἐγράφη προηγουμένως ἐξαιροῦτο ἀπὸ τὸν ἔγγειο φόρο λόγῳ τοῦ φιρμανιοῦ τοῦ σουλτάνου Μουρὰτ Α', καὶ ἐλειτούργη ὡς τὸ συμαντικώτερο πνευματικὸ καὶ ἔκπαιδευτικὸ κέντρο είς τῆν περιοχὴν τῶν Σερρῶν. Αὐτὸ εἶναι κάτι ποὺ ἐνοχλοῦσε τὶς ἐκάστοτε Βουλγαρικὲς κυβερνήσεις. Κατὰ τὴν διάρκεια τοὺ 20ου αἰῶνος καὶ κάθε φορὰ ποὺ τοὺς δώθηκε ἡ εὐκαιρία χρησιμοποίησαν ὃλη τὴν βία ποὺ εἶχαν στὴ διάθεσί των γιὰ τὴν καταστροφὴ τῆς μονῆς. Ἀπὸ τὰ μέσα τοῦ 19ου αἰῶνος ἡ συμαντικωτάτη βιβλιοθήκη τῆς μονῆς ἐστεγάζετο εἰς τὸν εἰδικῶς πρὸς τοῦτο διαμορφωμένο Πύργο τῆς νοτιοδυτικῆς γωνίας τοῦ τείχους. Τὸν Ιούλιο τοῦ 1917 ἡ Μονὴ ἐλεηλατήθη ἀπὸ τοὺς «ὁμοθρήσκους» Βουλγάρους, οἱ ὁποῖοι ὄχι μόνο αἰχμαλώτησαν τοὺς μοναχοὺς της, ἀλλὰ συγχρόνως κατέκλεψαν καὶ ἐλεηλάτησαν τοὺς θησαυροὺς της, τὰ ἱστορικὰ της κειμήλια καὶ τὴν ἐκτενὴ καὶ πολύτιμον βιβλιοθήκη της. Ἀναγνώστα, γιὰ νὰ καταλάβῃς τὸ μέγεθος τῆς λεηλασίας ἀρκεῖ νὰ σᾶς ἀναφέρωμε ὃτι μεταξὺ τῶν κλοπιμαίων οἱ Βούλγαροι ἐπῆραν στὴ Βουλγαρία 24 Ευαγγέλια, 200 σπάνια χειρόγραφα σὲ χαρτί, 1500 παλαὰ βιβλία, 100 τόμους χειρογράφων σὲ μεμβράνη, τέσσερα χρυσόβουλα Ὀρθοδόξων Αὐτοκρατόρων τῆς Ρωμαίϊκης Αυτοκρατορίας, πέντε πατριαρχικά σιγίλια καὶ πολλά ἄλλα πολύτιμα ἱερὰ ἀντικείμενα.

Μὲ τὴ συνθήκη τοῦ Neuilly, ἓνας μικρὸς ἀριθμὸς χειρογράφων ἐπεστράφη στὴν Ἑλληνικὴ κυβέρνησι, καὶ πιθανότατα εὑρίσκεται εἰς τὴν Ἐθνικὴ Βιβλιοθήκη τῶν Ἀθηνῶν. Παρ' ὃλα αὐτὰ ἡ συστηματικὴ προσπάθεια τῆς Βουλγαρικῆς κυβερνήσεως νὰ ἀφελληνίσῃ τὴν περιοχὴ τῶν Σερρῶν δὲν ἀνεστράφη, μιὰ καὶ τὴν σήμερον ὁ μέγιστος ἀριθμὸς τῶν κλαπέντων ἀντικειμένων εὐρίσκεται εἰς τὴν κατοχὴ τοῦ Βουλγαρικοῦ κράτους. Γιὰ πολλὰ ἓτη ἡ Βουλγαρικὴ πολιτεία ἀπεσιωποῦσε τὴν κατοχὴ καὶ τὴν τύχη τῶν κλοπιμαίων. Ὃμως είς τὰ μέσα τῆς δεκαετίας τοῦ 1990 καὶ μετὰ τὴν πτῶσι τοῦ κομμουνιστικοῦ καθεστῶτος, ἡ Βουλγαρικὴ κυβέρνησις ἐπέτρεψε εἰς τὸν Ἕλληνα ἐρευνητὴ Βασίλη Κατσαρό νὰ ἐρευνήσῃ τὴν τύχη τῶν κλεμμένων θησαυρῶν. Κατόπιν ἐπιμμόνου προσπάθειας ὁ ἐρευνητὴς ἀνεκάλυψε ἓνα μεγάλο μέρος τῶν χειρογράφων στὰ Ἀρχεῖα τοῦ Κέντρου Σλαβο-Βυζαντινῶν Σπουδῶν "Ivan Dujcev" τοῦ Πανεπιστημίου Σόφιας, Βουλγαρίας. Ὁ ἀναγνώστης θὰ πρέπῃ νὰ συνειδητοποιήσῃ ὃτι τὰ κλοπιμαῖα συνηστοῦν τὸ μέγιστο τμῆμα τῆς συλλογῆς χειρογράφων τῶν ἀρχείων τοῦ Κέντρου Σλαβο-Βυζαντινών Σπουδών "Ivan Dujcev. Μπορεῖτε νὰ διαβάσετε τὰ σχετικὰ, ὡς καὶ τὴν συγκινητικὴ ἐργασία τοῦ ἐρευνητοῦ Βασιλείου Κατσαροῦ στὴν ἱστοσελίδα ΤΑ ΧΕΙΡΟΓΡΑΦΑ ΤΩΝ ΜΟΝΩΝ ΤΙΜΙΟΥ ΠΡΟΔΡΟΜΟΥ ΣΕΡΡΩΝ ΚΑΙ ΠΑΝΑΓΙΑΣ ΑΧΕΙΡΟΠΟΙΗΤΟΥ ΤΟΥ ΠΑΓΓΑΙΟΥ [ΚΟΣΙΝΙΤΣΑΣ].¨Η προσπάθια τῶν Βουλγαρικῶν κυβερνήσεων νὰ καταστρέψουν τὸ σημαντικώτερο Ἑλληνικὸ πνευματικὸ καὶ πολιτιστικὸ κέντρο τῆς περιοχῆς Σερρῶν, ἐσυνεχίσθη μὲ τὴν πρώτη εὐκαιρία ποὺ τοὺς ἐδώθη καὶ πάλι κατὰ τὴ διάρκεια τῆς Κατοχῆς. Συγκεκριμένα, βουλγαρικὰ στρατεύματα κατοχῆς, τὸ 1941 ὁλοκλήρωσαν τὴν καταστροφὴ τῆς Μονῆς , τὴν λεηλασία καὶ κλοπὴ τῶν ἱερῶν της κειμηλίων καὶ τὴν σφαγὴ τῶν μοναχῶν. Ἡ ἔλλειψις μοναχῶν συνεπικουρουμένης καὶ τῆς ἐπιγενομένης πτώχειας μετέβαλον τὸ φημισμένο Ἱερὸ καθίδρυμα σε καταρρέοντα σωρὸ ἐρειπίων.

Ἡ ἐπαναλειτουργία τῆς Μονῆς ὡς γυναικίου κοινοβίου: Το 1986 θείᾳ εὐλογίᾳ καὶ διὰ ἐνεργειῶν τοῦ Σεβασμιωτάτου Μητροπολίτου Σερρῶν καὶ Νιγρίτης κ. κ. Μαξίμου , ἡ μονὴ ἐπαναλειτούργησε ὡς γυναικεῖο κοινόβιο. Ἡ νέα ἀδελφότης ἀποτελεῖτο ἀπὸ πνευματικὰ τέκνα τοῦ πατρὸς Ἐφραίμ, τὰ ὁποῖα μέχρι τότε ἦσαν μέλη τῆς γυναικείας μονῆς τῆς Παναγίας Ὁδηγητρίας εἰς τὴν Πορταριάν Βόλου. Ἔκτοτε ἡ νέα ἀδελφότης ἔχει ἀποδοθῇ εἰς ἓνα πρωτοφανὴ ἀγώνα διὰ τὴν διάσωσι καὶ ἀναστήλωση τῶν ἐρειπωμένων κτισμάτων τοῦ μνημειακοῦ της συγκροτήματος. Ἐπὶ πλέον ἡ ἀδελφότης ἀσχολεῖται μὲ τὴν ἁγιογραφία καὶ τὸ χρυσοκέντημα.

Ὁ κεντρικὸς Καθολικὸς ναός τῆς Μονῆς διατηρεῖται λιθόκτιστος καὶ ἀποτελεῖται ἀπὸ τὴν Ἑνάτη, τὸ Μεσονυκτικὸ καὶ ἀπὸ τὸ Καθολικὸ μαζί μὲ τὸ Ἱερὸ Βῆμα. Ὁ ναός ἀποτελεὶ ὕψιστο μνημεῖο Ἁγιογραφίας τοῦ 12ου και 13ου αἰῶνος τῆς Ὀρθοδόξου Ρωμαίϊκης Αὐτοκρατορίας. Οἱ τοιχογραφίες εἰς τὸν Μεσονυκτικὸ χῶρο τοῦ καθεδρικοῦ ναοῦ ἀποδίδονται εἰς τὸν φημισμένο Ρωμιὸ Ἁγιογράφο Πανσέληνο. Οι παλαιότερες ἁγιογραφίες τῆς μονῆς κατασκευάσθησαν ἐπὶ τῆς Ἡγουμενίας τοῦ δευτέρου κτήτορος Ἁγίου Ἰωακείμ. Τὸ τέμπλο τοῦ καθεδρικοῦ ναοῦ εἶναι ξυλόγλυπτο καὶ χρονολογεῖται ἀπὸ τὸ 1804. Οἱ εἰκόνες τοῦ τέμπλου «Χριστὸς Παντοκράτωρ» καὶ «Παναγία Ὁδηγήτρια», προέρχονται ἀπὸ τὸ ἀρχικὸ τέμπλο τοῦ καθολικοῦ τοῦ ναοῦ καὶ μαζὶ μὲ τὸ πρῶτο στρῶμα τοιχογραφιῶν τῆς Ἑνάτης ἀντιπροσωπεύουν ἐκπληκτικὰ δείγματα Ἁγιογραφίας τῆς περιόδου τῶν Ρωμαίων αὐτοκρατόρων τῆς δυναστείας τῶν Παλαιολόγων.